Алкогольная зависимость является хроническим расстройством, вызываемым рядом генетических, социально-психологических и экзогенных факторов [1]. Согласно определению Американской психиатрической ассоциации, приведенному в Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам (DSM), оно характеризуется повышенной толерантностью к алкоголю, нарушением способности контролировать его прием, продолжением употребления несмотря на вредные последствия (табл. 1) [2]. Алкогольная зависимость отмечается почти у 10% населения и приводит к социальным проблемам, высокой болезненности и смертности и значительным затратам в системе здравоохранения [3,4].
Лечение алкогольной зависимости предполагает биологические, психологические и социальные вмешательства, направленные на снижение или устранение стремления к употреблению алкоголя и на уменьшение причиняемого им вреда. Лечение обычно состоит из двух этапов: дезинтоксикация и реабилитация. Дезинтоксикация направлена на устранение признаков и симптомов отмены. Реабилитация позволяет больным в будущем избегать проблем, связанных с алкоголем, и предусматривает в основном проведение таких социально-психологических мероприятий, как индивидуальная и групповая психотерапия, лечение в местах постоянного проживания, где гарантируется отсутствие алкоголя, участие в различных группах самопомощи (например, Анонимные Алкоголики). Большинство из этих программ предполагают полный отказ от алкоголя. Психосоциальные методы лечения помогают больным значительно сократить потребление алкоголя или сохранять трезвость, однако от 40 до 70% больных возобновляют его употребление в течение первого года после лечения [5].
В настоящее время возрастает интерес к лекарственной терапии алкогольной зависимости [6–8], в основу которой положено несколько предпосылок. Во-первых, последние достижения в области нейробиологии позволили определить нейромедиаторные системы, которые отвечают за начало употребления алкоголя и поддержание определенного уровня потребления; фармакологическое изменение этих нейротрансмиттеров или соответствующих рецепторов может модифицировать проявления зависимости. Во-вторых, новые лекарственные средства, которые способствуют сокращению потребления алкоголя у животных, могут также приводить к аналогичным результатам у людей. В-третьих, разработка препаратов для лечения аддиктивных расстройств, таких как никотиновая или опиодная зависимость, предполагает возможность создания препаратов для лечения алкогольной зависимости.
В США Комитет по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов одобрил два препарата для лечения алкогольной зависимости: дисульфирам (Antabuse, Wyeth–Ayerst, Philadelphia) и налтрексон (ReVia, Dupont Merсk, Wilmington, Del.). Акампросат (Campral, Lipha, Lyons, France, и Merck, Darmstadt, Germany) зарегистрирован для аналогичных показаний в нескольких европейских странах и в настоящее время проходит предрегистрационные испытания в США. Тиаприд (tiapride), распространяемый несколькими компаниями, также зарегистрирован в ряде европейских стран. Для лечения алкогольной зависимости применяются и другие препараты, которые предлагаются на рынке в качестве стабилизаторов настроения, седативных средств, анксиолитиков и антидепрессантов. В этом обзоре обсуждаются предполагаемые механизмы действия и эффективность этих препаратов.

Таблица 1. Критерии алкогольной зависимости *
* Адаптировано по 4-му изданию «Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам» [2].

Нейропсихофизиологические аспекты алкогольной зависимости
Алкоголь оказывает достаточно сложное нейрофизиологическое действие, проявления которого могут быть приятными или неприятными, стимулирующими или седативными. Характер основного действия алкоголя зависит от количества выпитого, времени, прошедшего после приема алкоголя; от того, является ли потребление алкоголя постоянным или периодическим, от ожиданий пьющего; обстановки, в которой происходит потребление, характерологических особенностей пьющего и его наследственной предрасположенности к формированию алкогольной зависимости.
Алкоголь влияет на ряд нейротрансмиттеров в головном мозге, включая дофамин, гамма-аминомасляную кислоту, глутамат, серотонин, аденозин, норадреналин и опиоидные пептиды, а также соответствующие им рецепторы [7,8]. Некоторые нейропсихофизиологические проявления действия алкоголя связаны с формированием алкогольной зависимости (табл. 2). Эти механизмы действия алкоголя и соответствующие им нейротрансмиттерные системы являются потенциальными мишенями для лекарственной терапии алкогольной зависимости.
Стимулирующее и эйфоризирующее действие алкоголя опосредуется системой дофаминергического тракта, протянувшегося от вентрально-покрышечной зоны к восходящему ядру (nucleus accumbens) [9,10]. Многократное чрезмерное употребление алкоголя сенсибилизирует этот тракт и приводит к развитию зависимости [11, 12]. Препараты, действие которых нацелено на дофаминовую систему, могут ослаблять подкрепляющие эффекты алкоголя, способствуя тем самым сокращению потребления алкоголя. Аналогичный результат можно получить, используя средства, которые усиливают отвращение к алкоголю. У людей с повышенной чувствительностью к седативному и аверсивному эффекту алкоголя реже формируются злоупотребление алкоголем и алкогольная зависимость [13].

Таблица 2. Нейропсихофизиологические эффекты алкоголя, связанные с алкогольной зависимостью

Средства, ослабляющие острые или хронические симптомы состояния отмены алкоголя, могут применяться при лечении алкогольной зависимости: страдающие алкогольной зависимостью пациенты испытывают меньшую потребность в приеме алкоголя с целью предотвращения состояния отмены [14]. Длительная подверженность действию алкоголя вызывает адаптационные изменения в нескольких нейротрансмиттерных системах, включая снижение активности ингибиторных нейронных рецепторов к гамма-аминомасляной кислоте [15], повышение активности возбуждающих глутамат-рецепторов [16] и норадреналиновой активности в ЦНС [17]. После прекращения приема алкоголя состояние возбуждения в нейротрансмиттерных системах не компенсируется, как следствие, возникают гиперактивность и дисфункция ЦНС, характеризующие синдром отмены алкоголя.
У людей, употребляющих алкоголь в чрезмерных количествах и продолжительное время, формируется болезненное влечение к алкоголю (тяга), которое проявляется в сознательном стремлении к алкоголю или осознанной потребности в нем. Выраженное болезненное влечение к алкоголю ведет к фиксации на употреблении алкоголя и повышает вероятность чрезмерного употребления алкоголя [18]. Патологическое влечение к алкоголю проявляется при различных обстоятельствах: до приема алкоголя, во время его приема, в остром состоянии синдрома отмены и при виде или запахе алкоголя после того, как прием его был давно прерван. Болезненное влечение к алкоголю связано, с одной стороны, с функционированием дофаминергической, серотонинергической и опиоидной систем, которые опосредуют положительное подкрепление, а с другой — с гамма-аминомасляной, глутаматергической и норадренергической системами, опосредующими развитие состояния отмены [14]. Уменьшение патологического влечения ассоциируется с более продолжительной ремиссией [19, 20].
И наконец, существует предположение, что у определенной категории лиц, страдающих психическими расстройствами, может формироваться зависимость к алкоголю как следствие самолечения с помощью алкоголя для купирования психопатологической симптоматики и психологического напряжения [21]. У больных шизофренией, паническим расстройством и депрессией часто встречается алкогольная зависимость [22]. Лекарственные средства, эффективные в отношении основного психического расстройства, могут снижать потребность в употреблении алкоголя.

Лекарственная терапия алкогольной зависимости
В большинстве исследований, в которых изучается лекарственная терапия алкоголизма, сравниваются различия в результатах лечения, оцениваемых по употреблению алкоголя недавно отказавшимися от него лицами. Сравнивают тех, кто принимал лекарственные препараты, и тех, кто получал плацебо, при этом пациентам обеих групп проводится психосоциальная терапия. К типичным результатам лечения относят усиление трезвости, оцениваемой по доле больных, сохраняющих трезвость, или по продолжительности периода воздержания от алкоголя (время до рецидива); уменьшение количества употребляемого алкоголя или частоты выпивок, оцениваемых по количеству дней употребления алкоголя или количеству стандартных доз алкоголя, употребляемых в течение одного дня. Воздержание от приема алкоголя является наиболее строгим критерием эффективности и потому предпочтительным, однако сокращение употребления алкоголя может также привести к снижению болезненности, связанной с алкоголизацией. Обсуждаемые ниже лекарственные вещества оценивались по результатам двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических испытаний (табл. 3).

Лекарственные препараты с аверсивным действием
Процесс метаболизма алкоголя состоит из двух этапов. Этиловый спирт под действием альдегиддегидрогеназы преобразуется в ацетальдегид, который затем преобразуется в ацетат с помощью альдегиддегидрогеназы (рис.1). У большинства людей после приема алкоголя преобразование ацетальдегида происходит быстро и эффективно, что предотвращает его накопление. В случае его накопления возникает тахикардия, гиперемия, повышается потоотделение, появляются одышка, тошнота и рвота. Ингибирование альдегиддегидрогеназы дисульфирамом (необратимым ингибитором) или карбамидом кальция (обратимым ингибитором короткого действия) приводит к накоплению ацетальдегида, достаточному для появления описанной симптоматики. Вероятность возникновения этих явлений заставляет больных воздерживаться от приема алкоголя.

Таблица 3. Перечень лекарственных препаратов, обладающих некоторой эффективностью
у больных с алкогольной зависимостью*
* НМДА – N-метил-D-аспартат, ГАМК – гамма-аминомасляная кислота, СИОЗС – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.
** «Зарегистрированные» означает, что препарат одобрен к применению при лечении алкогольной зависимости регуляторными органами США, Канады или Европы.

Согласно данным клинических описаний и открытых исследований дисульфирам является эффективным средством лечения алкогольной зависимости, однако результаты плацебо-контролируемых испытаний не столь убедительны [23, 24]. В одном из наиболее строгих и с хорошо налаженным контролем двойном слепом исследовании 605 мужчин с алкогольной зависимостью были разделены на три терапевтические группы: пациентам одной группы был назначен дисульфирам в дозе 250 мг/сутки, другой группы — 1 мг/сутки (фармакологически неэффективная дозировка), а пациентам третьей группы лекарственные препараты не назначались. После года терапии не было обнаружено существенных различий между группами в соотношениях больных, сохранявших трезвость, и в продолжительности периода воздержания от употребления алкоголя [25]. Единственным отличием было то, что мужчины, получавшие по 250 мг/сутки дисульфирама и тем не менее употреблявшие алкоголь, что являлось причиной ухудшения их самочувствия, пили меньше, чем представители двух других групп. Авторы пришли к выводу, что прием дисульфирама не увеличивает количество пациентов, воздерживающихся от употребления алкоголя, равно как и не способствует увеличению продолжительности периода воздержания до первой выпивки, однако может оказаться, что больные после рецидива пьянства будут принимать меньше спиртного.
Несмотря на отсутствие свидетельств эффективности в сравнении с плацебо, некоторые врачи и больные убеждены, что дисульфирам является действенным средством, психологически удерживающим от употребления алкоголя. Обычная доза дисульфирама — 250 мг/сутки. Однако она может колебаться от 125 мг до 1000 мг в зависимости от возникающих побочных явлений и формирования терапевтической реакции. Некоторые больные принимают дисульфирам только тогда, когда существует высокий риск рецидива, другие — постоянно. Есть данные, свидетельствующие о том, что прием дисульфирама под непосредственным наблюдением врача повышает его эффективность [26].
Больные, принимающие дисульфирам, должны быть предупреждены об опасных последствиях поступления в организм алкоголя, который может содержаться в различных напитках, пищевых продуктах, безрецептурных лекарствах или средствах для полоскания рта. Дисульфирам может подавлять обмен некоторых лекарственных препаратов, в особенности антикоагулянтов, фенитоина и изониазида, что приводит к усилению их действия и появлению токсических эффектов. Следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата больным с нарушениями печеночной функции. Он противопоказан беременным женщинам и больным ишемической болезнью сердца. Поскольку дисульфирам может вызывать гепатиты, на протяжении всего курса лечения следует регулярно проверять функции печени.

Рисунок 1. Точка приложения действия дисульфирама и карбимида кальция в цикле метаболизма этилового спирта: АДГ — алкогольдегидрогеназа; АЛДГ — альдегиддегидрогеназа; НАД — никотинамидадениндинуклеотид; НАДВ — НАД — восстановленный

Карбимид кальция (Temposil, Lederle, Markham, Ont., Canada) до определенного времени был доступен на рынках Канады и Австралии, а затем был отозван производителем. Он исследовался не столь интенсивно, как дисульфирам. Как и в случае с дисульфирамом, результаты клинических испытаний не свидетельствуют о его большей эффективности в сравнении с плацебо. В четырехмесячном рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании карбимида кальция и плацебо было показано, что среди больных, завершивших полный цикл исследования (общее количество больных — 128), такие показатели, как снижение уровня употребления алкоголя и увеличение количества больных, отказавшихся от приема алкоголя, были одинаковыми при использовании и активного препарата, и плацебо [27]. Авторы приходят к заключению, что действие карбимида кальция связано с психологическим эффектом, препятствующим употреблению алкоголя, что косвенно подтверждается результатами в период приема плацебо, когда больные по-прежнему опасаются алкоголя из-за предполагаемого приема активного препарата. Однако из-за отсутствия в этом исследовании группы, не принимающей лечения, эти выводы весьма гипотетичны. Количество описанных побочных эффектов после приема кальция карбимида незначительно, однако его применение может быть связано с риском развития лейкоцитоза и гипотиреоза.
Наблюдения, свидетельствующие о том, что у животных m-опиоидные (морфиноподобные) агонисты вызывают увеличение употребления алкоголя, а m-опиоидные антагонисты — сокращение [28, 29], послужило основанием для проведения клинических испытаний налтрексона при лечении больных с алкогольной зависимостью. Было сформулировано предположение о том, что этот препарат ограничивает употребление алкоголя и увеличивает период воздержания от него, уменьшая степень позитивного подкрепления, выраженность эффекта удовольствия и выраженность патологического влечения к алкоголю. Налтрексон и другие m-опиоидные антагонисты блокируют вызываемое алкоголем высвобождение дофамина в восходящем ядре (nucleus accumbens) [30, 31]. Лица, у которых сформировалось бытовое пьянство, принимая налтрексон, сообщают о менее приятном и более выраженном седативном действии алкоголя, а также о тягостных ощущениях после его приема [32]. Больные алкоголизмом, которые в процессе лечения налтрексоном продолжали выпивать, отмечали более слабую степень опьянения («кайфа») и обнаруживали меньшую вероятность перехода к «тяжелому» пьянству [33]. Налтрексон в одинаковой степени снижает тягу к алкоголю как у больных алкоголизмом [34], так и при социальном употреблении алкоголя [35].
В нескольких двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях было установлено, что налтрексон эффективен в комбинации с социально-психологическими методами лечения алкогольной зависимости. В 12-недельном плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом испытании налтрексон был назначен в дозе 50 мг/сутки 70 мужчинам с алкогольной зависимостью, проходившим амбулаторный курс психотерапии. В группе больных, принимавших налтрексон, по сравнению с группой, получавшей плацебо, реже фиксировались случаи приема алкоголя (4% по сравнению с 14% количества дней исследования) и в дальнейшем реже (соответственно 23 и 54%) возобновлялось «тяжелое» употребление алкоголя (определяемое как потребление в течение дня не менее пяти стандартных доз алкоголя) [36]. В двойном слепом исследовании в группе больных из 97 мужчин и женщин с алкогольной зависимостью, которые проходили 12-недельный курс психотерапии (при этом для части пациентов психотерапия была направлена на укрепление индивидуальных навыков приспособления и предотвращение срыва, а другая часть пациентов проходила поддерживающую психотерапию), назначался налтрексон (50 мг/сутки) или плацебо. В группе больных, принимавших налтрексон, уровень употребления алкоголя был значительно ниже, а процент больных, воздерживавшихся от алкоголя, был выше, чем в группе, получавшей плацебо [37]. «Тяжелое» употребление алкоголя возобновилось менее чем у половины больных в группе, принимавшей налтрексон, по сравнению с 80% больных в группе, получавшей плацебо. Применение налтрексона было наиболее эффективным у больных, которые при включении в исследование сообщили о выраженном влечении к алкоголю («тяге») [38]. Было обнаружено взаимодействие медикаментозного лечения и психотерапии, проявлявшееся в том, что налтрексон способствовал трезвости у больных, вовлеченных в поддерживающую терапию, но не у больных, участвующих в психотерапии, направленной в основном на улучшение навыков приспособления. С другой стороны, в случаях приема налтрексона и употребления алкоголя лица, проходившие курс психотерапии, направленной в основном на улучшение навыков преодоления срыва, были в меньшей степени склонны к «тяжелому» употреблению алкоголя по сравнению с больными, которым была предписана поддерживающая терапия.
В других исследованиях не выявлено доказательств эффективности налтрексона. В рандомизированном исследовании 108 больных с алкогольной зависимостью и злоупотреблением кокаином и опиатами, которым на фоне социально-психологических мероприятий назначались плацебо или налтрексон в дозе 50 или 100 мг/ сутки, последний не влиял на употребление алкоголя [39]. Аналогично, в 12-недельном двойном слепом рандомизированном испытании, проведенном в Великобритании, у 175 больных алкоголизмом, участвующих в минимальных реабилитационных мероприятиях, показатели, связаные с алкоголизацией, не изменились ни в группе, которой назначалось плацебо, ни в группе, принимавшей налтрексон (50 мг/сутки) [40]. В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном испытании 64 больных с сочетанной алкогольной и кокаиновой зависимостью эффективность налтрексона (50 мг/сутки) не отличалась от эффективности плацебо [41].
Существует несколько объяснений положительного действия налтрексона на употребление алкоголя в одних исследованиях и отсутствия такового в других. В одном из исследований налтрексона с отрицательным результатом [41] с учетом умеренности действия изучаемого вещества размер выборки был недостаточен для фиксирования различий между группами, в которых назначались либо плацебо, либо активное вещество. В двух других исследованиях с отрицательным результатом [39, 41] больные злоупотребляли несколькими психоактивными веществами, что могло ограничивать эффективность налтрексона. Важно также отметить проблему соблюдения больными терапевтического режима. В исследовании, проведенном в Великобритании, в котором был получен отрицательный результат, применение налтрексона позволило сократить количество употребляемого больными алкоголя и кратность выпивок в течение одного дня по сравнению с группой, получавшей плацебо, но только у тех, кто в процессе лечения принял не менее 80% предписанного препарата [40]. Важность проблемы соблюдения терапевтических мероприятий подтверждается данными американского исследования, в котором сравнивалась эффективность действия налтрексона и плацебо в терапии 97 больных алкоголизмом, еженедельно посещавших врача. У больных, которые лучше соблюдали график приема налтрексона, значительно реже отмечались эпизоды «тяжелого» употребления алкоголя и было меньшее количество дней, когда они употребляли алкоголь, по сравнению с больными в группе, в которой назначалось плацебо (соответственно 14 и 52%; 2,8 и 11%), тогда как у больных, не придерживавшихся схемы назначения налтрексона, эти показатели не различались [42].
В течение первых 90 дней отказа от алкоголя, когда вероятность срыва достаточно велика, рекомендуется назначать налтрексон в дозировке 50 мг/сутки, однако в некоторых случаях используют дозировки от 25 до 100 мг/сутки. Среди побочных эффектов чаще всего наблюдаются тошнота (10%), головная боль (7%), тревога (2%) и седация (2%) [43]. Налтрексон устраняет чувствительность к опиоидным препаратам в течение последующих 72 часов; если для оказания неотложной помощи необходимо назначить опиоиодный анальгетик, введение более высокой дозы опиатов может преодолеть эту нечувствительность, но при этом следует обязательно контролировать функцию дыхания. Дозировка 300 мг/сутки налтрексона может оказывать гепатотоксическое действие, что редко бывает при дозе 50 мг/сутки [44]. Концентрации аминотрансфераз в сыворотке крови у больных, принимающих налтрексон, часто ниже, чем у больных, получающих плацебо, вероятно, вследствие уменьшения количества употреблямого алкоголя [38]. Тем не менее больным с заболеваниями печени налтрексон следует назначать с осторожностью, периодически проверяя функции печени [45].
Налмефен — m- и k-опиоидный антагонист, зарегистрированный Комитетом по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов для купирования опиоидной интоксикации и передозировки, по химическому составу подобен налтрексону, однако обладает менее выраженным гепатотоксическим действием [46]. В 12-недельном клиническом исследовании 21 больного алкоголизмом, принимавших соответственно 10 и 40 мг/сутки налмефена или плацебо, большее количество больных воздерживалось от приема алкоголя в группе с более высокой дозировкой активного препарата [47].